روش تجویز لووتیروکسین در نوزادان

قرص لووتیروکسین:

• دوزهای رایج برای نوزادان: ۲۵، ۳۷.۵ و ۵۰ میکروگرم

• روش مصرف:

  • قرص باید کاملاً خرد شده و با مقدار کمی از این مواد مخلوط شود:

    • شیر مادر

    • شیر خشک (به جز نوع سویا دار)

    • آب

  • استفاده از سرنگ دارویی برای تجویز توصیه می‌شود

  • نباید دارو را در شیشه شیر کامل ریخت

فرم مایع لووتیروکسین:

• مورد تایید FDA آمریکا برای تمام سنین

• به صورت آمپول چند دوزه یا سرنگ‌های از پیش اندازه‌گیری شده موجود است

• تجربه کمتری در استفاده از فرم مایع برای نوزادان وجود دارد

• دوز مورد نیاز ممکن است با فرم قرص متفاوت باشد

• توجه: فرمولاسیون‌های مایع compounded (ساخته شده در داروخانه) توصیه نمی‌شوند

نکات مهم در تجویز:

1. زمان مصرف:

   • جذب دارو با غذا کاهش می‌یابد

   • برای افزایش پایبندی به درمان، می‌توان دارو را همراه غذا (به صورت ثابت) تجویز کرد

   • در این صورت دوز دارو بر اساس آزمایشات تنظیم می‌شود

2. تداخلات دارویی:

   • شیر خشک حاوی سویا: جذب را کاهش می‌دهد (در صورت اجبار، دارو در فاصله بین شیردهی‌ها داده شود)

   • مکمل‌های آهن یا کلسیم

   • آنتی‌اسیدها (هیدروکسید آلومینیوم)

   • قطره کولیک نوزادان (سایمتیکون)

3. تعویض فرمولاسیون:

   • در صورت تغییر نوع دارو (مثلاً از قرص به مایع یا برند به جنریک) کنترل TSH و fT4 پس از ۶ هفته ضروری است

   • برخی مطالعات نشان داده‌اند که انواع مختلف لووتیروکسین ممکن است زیست‌همسان نباشند

پایش آزمایشگاهی و تنظیم دوز در هیپوتیروئیدی مادرزادی

الف) هیپوتیروئیدی اولیه

۱. برنامه پایش آزمایشگاهی:
برای اطمینان از دوز بهینه لووتیروکسین، پایش سطح fT4 (یا T4) و TSH در فواصل زیر انجام می‌شود:

نکات کلیدی:

• پایش بالینی همراه با آزمایشات ضروری است.

• در موارد عدم پایبندی به درمان یا نتایج غیرطبیعی، فواصل پایش کوتاه‌تر می‌شود.

۲. تنظیم دوز:

• هدف: حفظ fT4 در نیمه بالایی محدوده نرمال و TSH در محدوده طبیعی (ترجیحاً نیمه پایین).

• در صورت نتایج متناقض (مثلاً TSH بالا با fT4 نرمال)، بررسی سابقه دوزدهی و نتایج قبلی کمک‌کننده است.

• هشدار: افزایش بی‌دلیل دوز برای اصلاح TSH ممکن است منجر به اورتریتمنت شود.

ب) هیپوتیروئیدی مرکزی

• پایش: مشابه هیپوتیروئیدی اولیه، اما فقط fT4 ملاک تنظیم دوز است (TSH معیار قابل اعتمادی نیست).

• توجه: در این موارد، هدف درمانی حفظ fT4 در نیمه بالایی محدوده نرمال است.

نمودار راهنمای تفسیر نتایج آزمایشگاهی

 توصیه‌های عملی برای پزشکان

۱. در سال اول زندگی:

• پایش ماهانه در موارد شدید (T4 اولیه <۵ mcg/dL).

• توجه به رشد سریع و نیاز به افزایش پلکانی دوز.

۲. در موارد مقاومت به هورمون:

• عدم افزایش دوز صرفاً بر اساس TSH بالا.

• اولویت دادن به fT4 به عنوان معیار اصلی.

۳. پس از تغییر برند دارو:

• کنترل آزمایشگاهی پس از ۶-۴ هفته ضروری است.

• برخی مطالعات نشان داده‌اند زیست همسانی کامل بین برندهای مختلف وجود ندارد.

مدیریت بلندمدت هیپوتیروئیدی مادرزادی

۱. انواع هیپوتیروئیدی مادرزادی

• دائمی (۷۰% موارد): نیازمند درمان مادام‌العمر

• گذرا (۳۰% موارد): معمولاً در نوزادان نارس یا با وزن کم هنگام تولد دیده می‌شود

۲. تشخیص دائمی یا گذرا بودن بیماری

الف) موارد قطعاً دائمی:

• دیسژنزی تیروئید:

  • عدم تشکیل غده تیروئید (آژنزی)

  • تیروئید نابجا (اکتوپیک) در تصویربرداری

• دیس  هورمونوژنز: اختلال ژنتیکی در سنتز هورمون‌های تیروئید

• هیپوتیروئیدی مرکزی: همراه با نقایص هیپوفیز یا ژنتیکی (مانند جهش IGSF1)

ب) موارد احتمالی گذرا:

• آنتی‌بادی‌های مسدودکننده TSH مادری (معمولاً تا ۶ ماهگی برطرف می‌شود)

• مواجهه با ید زیاد (در نوزاد یا مادر)

• کمبود ید (با تجویز ید اصلاح می‌شود)

• هموژیوم کبدی (معمولاً تا یک سالگی بهبود می‌یابد)

• الگوی "تأخیر در افزایش TSH" در نوزادان نارس

۳. راهکارهای تشخیصی

۴. مدیریت بر اساس نوع هیپوتیروئیدی

الف) موارد دائمی:

• درمان مادام‌العمر با لووتیروکسین

• پایش منظم سطح هورمون‌ها

ب) موارد گذرا:

• درمان تا ۲-۳ سالگی

• قطع دارو تحت نظارت پزشک و ارزیابی عملکرد تیروئید

۵. زمان‌بندی ارزیابی مجدد

• موارد گذرا: ارزیابی مجدد در ۳ سالگی

• موارد نامشخص: آزمایش قطع موقت دارو تحت نظارت پزشک

۶. نکات کلیدی برای والدین

 درمان باید تا زمان تأیید قطعی نوع بیماری ادامه یابد
 حتی در موارد گذرا، درمان تا ۲-۳ سالگی ضروری است
 قطع خودسرانه دارو ممنوع است

"آیا می‌توان داروی تیروئید کودکم را قطع کنم؟ راهنمای جامع آزمایش قطع دارو"

آزمون قطع دارو در هیپوتیروئیدی مادرزادی

چه زمانی باید آزمایش قطع دارو انجام شود؟

• در کودکان بالای ۳ سال که تشخیص دائمی بودن هیپوتیروئیدی قطعی نشده است

• در مواردی که شواهدی از علل گذرا (مثل آنتی‌بادی‌های مادری یا کمبود ید) وجود دارد

روش انجام آزمایش قطع دارو

1. قطع لووتیروکسین به مدت ۳۰ روز

2. اندازه‌گیری TSH و fT4 (یا T4) در پایان این دوره

3. تفسیر نتایج:

ملاحظات مهم

• این آزمایش حتما باید تحت نظر پزشک انجام شود

• در طول دوره قطع دارو، پایش علائم هیپوتیروئیدی ضروری است

• در صورت بروز علائم (کاهش رشد، خستگی، یبوست)، آزمایش باید زودتر انجام شود

پیگیری پس از آزمایش

 در موارد گذرا:

• معاینه دوره‌ای هر ۶ ماه

• آزمایش تیروئید در صورت بروز علائم

• توجه ویژه به رشد و تکامل کودک

 در موارد دائمی:

• درمان مادام‌العمر با لووتیروکسین

• پایش منظم:

  • سالانه تا پایان بلوغ

  • هر ۲-۳ سال در بزرگسالی

• توجه به رشد، بلوغ و شناخت

نکات کلیدی برای والدین

•   آزمایش قطع دارو فقط در کودکان بالای ۳ سال و تحت نظر پزشک انجام می‌شود
•  در ۳۰ روز قطع دارو، مراقب علائم کم کاری تیروئید باشید
•  حتی پس از تشخیص گذرا بودن، پایش دوره‌ای ضروری است

"ضریب هوشی کودکان مبتلا به هیپوتیروئیدی مادرزادی: از نگرانی تا امیدواری"

• "آیا کاهش IQ در این کودکان دائمی است؟"

• "چگونه می‌توانم به رشد شناختی فرزندم کمک کنم؟"

پیش‌آگهی و پیامدهای هیپوتیروئیدی مادرزادی

۱. وضعیت کلی کودکان تحت درمان

• با غربالگری و درمان به موقع (شروع قبل از ۶ هفتگی)، اکثر کودکان رشد و تکامل طبیعی خواهند داشت.

• میانگین ضریب هوشی (IQ) در این کودکان مشابه کودکان سالم است.

• در مقایسه با دوران قبل از غربالگری، نتایج به‌طور چشمگیری بهبود یافته است.

۲. عوامل مؤثر بر پیامدهای عصبی-شناختی

۳. یافته‌های کلیدی مطالعات

• مطالعه کبک: کودکان با هیپوتیروئیدی شدید میانگین IQ=89 در مقایسه با IQ=104 در موارد خفیف‌تر

• مطالعه هلند: کودکان با کم‌بودن TSH ایزوله IQ=98.2 (مشابه خواهر و برادرهای سالم)

• کم‌شنوایی: در موارد شدید بیماری بیشتر مشاهده می‌شود

۴. توصیه‌های بالینی برای بهینه‌سازی نتایج

•  شروع درمان قبل از ۶ هفتگی
•  استفاده از دوز اولیه مناسب (۱۰-۱۵ mcg/kg/day)
•  پایش منظم سطح هورمون‌ها (به ویژه در ۳ سال اول)
• تأکید بر پایبندی به درمان در خانواده‌ها

۵. پیش‌بینی آینده

• با بهبود روش‌های غربالگری و درمان، انتظار می‌رود نتایج عصبی-شناختی در نسل‌های آینده بهتر شود.

• نیاز به مطالعات بیشتر بر روی کودکانی که با پروتکل‌های جدیدتر درمان شده‌اند.

"از کم‌شنوایی تا مشکلات حرکتی: عوارض نگران‌کننده هیپوتیروئیدی نوزادان و راه‌های پیشگیری"

عوارض عصبی و شنوایی در هیپوتیروئیدی مادرزادی

۱. کم‌شنوایی حسی-عصبی

• شیوع قبل از غربالگری: ۲۰٪ موارد

• پس از اجرای غربالگری: حدود ۱۰٪ (سه برابر جمعیت عمومی)

• گروه‌های پرخطر:

  • بیماران با آتیروئیدی (عدم تشکیل غده تیروئید)

  • موارد دیس هورمونوژنز (مانند سندرم پندرید)

  • موارد با تأخیر شدید در بلوغ استخوانی هنگام تشخیص

• نوع کم‌شنوایی: حسی-عصبی

• اقدامات توصیه‌شده:

  • غربالگری شنوایی در بدو تولد (بخشی از برنامه‌های غربالگری نوزادان)

  • ارزیابی مجدد شنوایی به‌ویژه هنگام مشاهده تأخیر در یادگیری

  • نیاز به سمعک در ۱۷٪ موارد مبتلا به کم‌شنوایی

۲. سایر عوارض عصبی

حتی در کودکان با ضریب هوشی طبیعی ممکن است این مشکلات دیده شود:

• اختلال در هماهنگی حرکات درشت و ظریف

• آتاکسی (ناهماهنگی حرکتی)

• تغییرات تون عضلانی (هایپرتونی یا هایپوتونی)

• مشکلات توجه و تمرکز

• نقص در گفتار

• استرابیسم (انحراف چشم)

نکته: در انواع سندرمی هیپوتیروئیدی، ممکن است ناهنجاری‌های عصبی اضافی وجود داشته باشد.

۳. رشد قدی و جسمی

• با درمان مناسب، کودکان به قد و الگوی رشد طبیعی دست می‌یابند.

• مطالعات نشان داده‌اند که:

  • دوزهای بالای شروع درمان (۱۰-۱۵ mcg/kg/day) باعث رشد بیش‌ازحد نمی‌شوند.

  • بیماران در بزرگسالی به قد نرمال می‌رسند.

توصیه‌های بالینی

 غربالگری شنوایی:

• در بدو تولد

• ارزیابی‌های دوره‌ای به‌ویژه در صورت مشکلات یادگیری

 ارزیابی عصبی:

• معاینات دوره‌ای برای شناسایی مشکلات حرکتی یا توجه

پایش رشد:

• ترسیم منحنی رشد در ویزیت‌های منظم

• توجه به milestones رشد تکاملی 

مرگ‌ومیر و ناخوشی در کودکان مبتلا به کم‌کاری تیروئید درمان‌شده

اختلالات متابولیک

برخی گزارش‌ها حاکی از وجود احتمالی ناهنجاری‌های متابولیک در کودکان مبتلا به کم‌کاری تیروئید تحت درمان هستند:

• مطالعه‌ای در سوئیس نشان داد این کودکان در سن ۵ سالگی با خطر افزایش وزن بیشتری مواجه هستند [۶۳].

• پژوهش دیگری روی جوانان مبتلا به کم‌کاری تیروئید مادرزادی، اختلال در عملکرد دیاستولیک بطن چپ، کاهش ظرفیت ورزشی و افزایش ضخامت اینتیما-مدیا را گزارش کرد [۶۴]. با این حال، اهمیت بالینی این یافته‌ها هنوز نامشخص است و نیاز به تأیید توسط مطالعات بیشتر دارد.

آمار مرگ‌ومیر

یک مطالعه ملی جمعیت‌محور در فرانسه نشان داد:

• نرخ مرگ‌ومیر کلی در بیماران مبتلا به کم‌کاری تیروئید مادرزادی که در دهه اول اجرای برنامه غربالگری نوزادان تشخیص داده شده‌اند، کمی بالاتر از میانگین است (نسبت مرگ‌ومیر استانداردشده [SMR] = ۱.۲۴) [۶۵].

• بالاترین SMR مربوط به بیماری‌های سیستم عصبی مرکزی (۵.۲۲) و ناهنجاری‌های مادرزادی (۳.۱۵) بود.

• خطر ابتلا به بیماری‌های مزمن همراه در این جمعیت دو برابر جمعیت عمومی بود.

تفسیر یافته‌ها

به نظر می‌رسد افزایش مرگ‌ومیر ممکن است مرتبط با موارد زیر باشد:

• بیماری‌های همراه با کم‌کاری تیروئید

• ناهنجاری‌های عصبی مادرزادی

• سایر ناهنجاری‌های ساختاری

• احتمالاً اختلالات روانی مرتبط

خلاصه و توصیه‌های بالینی در مورد کم‌کاری تیروئید مادرزادی

زمان شروع درمان

• تشخیص و درمان سریع نوزادان مبتلا به کم‌کاری تیروئید مادرزادی برای رشد طبیعی و تکامل عصبی ضروری است.

• در نوزادان با تست غربالگری مثبت واضح، درمان باید بلافاصله پس از گرفتن نمونه‌های تاییدی سرم برای TSH و fT4 شروع شود، بدون انتظار برای تایید نهایی تشخیص.

• در موارد مرزی، تصمیم درمانی می‌تواند تا آماده شدن نتایج آزمایش‌های تاییدی به تعویق افتد.

دوز شروع درمان

• تمام نوزادان با شک به کم‌کاری تیروئید مادرزادی باید با لووتیروکسین خوراکی درمان شوند.

  • دوز پیشنهادی: ۱۰ تا ۱۵ میکروگرم/کیلوگرم/روز (درجه توصیه ۲B)

  • در موارد شدید: دوزهای بالاتر این محدوده (۱۲.۵ تا ۱۵ میکروگرم/کیلوگرم/رود) توصیه می‌شود. موارد شدید با T4 کل سرمی <۵ mcg/dL یا fT4 <۰.۴ ng/dL شناسایی می‌شوند.

  • در موارد خفیف (TSH سرمی ۵-۲۰ mU/L با fT4 مرزی یا نرمال): دوز ۸-۱۰ میکروگرم/کیلوگرم/روز مناسب است.

پایش و تنظیم دوز

• هدف درمان در کودکان کم سن: حفظ fT4 در نیمه بالایی محدوده نرمال و TSH در محدوده طبیعی سنی

• مقادیر هدف در سه سال اول زندگی:

  • fT4 سرمی: بسته به روش آزمایش، مثلاً در محدوده ۱.۴-۲.۳ ng/dL (۱۸-۳۰ pmol/L)

  • T4 سرمی: ۱۰-۱۶ mcg/dL (۱۳۰-۲۰۶ nmol/L)

  • TSH سرمی: ۰.۵-۵.۰ mU/L (ترجیحاً ۰.۵-۲.۰ mU/L)

تفسیر نتایج نامتناسب

در برخی کودکان با کم‌کاری تیروئید اولیه، نتایج TSH و fT4 ممکن است نامتناسب باشند که نیاز به بررسی بیشتر دارد.

کم‌کاری تیروئید مرکزی مادرزادی

در این موارد، fT4 سرمی معیار اصلی تنظیم درمان است و اندازه‌گیری TSH کمک‌کننده نیست.

ارزیابی دائمی یا گذرا بودن بیماری

• حدود ۳۰ درصد موارد کم‌کاری تیروئید مادرزادی گذرا هستند.

• در مواردی که ماهیت دائمی بیماری قطعی نیست، ارزیابی مجدد عملکرد تیروئید در حدود سه سالگی توصیه می‌شود.

• روش معمول: قطع موقت درمان به مدت ۳۰ روز و اندازه‌گیری TSH و fT4.

پیش‌آگهی

• در صورت شروع زودهنگام درمان (بین ۲-۶ هفتگی) و ادامه درمان مناسب در سه سال اول زندگی، پیش‌آگهی رشد عصبی-شناختی و جسمی خوب است.

• پیش‌آگهی در موارد زیر نامطلوب‌تر است:

  • تشخیص دیرهنگام

  • موارد شدیدتر بیماری

  • دریافت دوزهای ناکافی لووتیروکسین

این راهنمای جامع بر اساس آخرین شواهد علمی تهیه شده و می‌تواند به پزشکان در مدیریت بهینه بیماران مبتلا به کم‌کاری تیروئید مادرزادی کمک کند.

منبع :

Treatment and prognosis of congenital hypothyroidism